Resident Evil-oudgedienden Leon S. Kennedy en Chris Redfield keren, samen met nieuwkomer Jake Muller, in het zesde deel van de populaire survival horror-reeks terug om een bioterroristische bedreiging te stoppen. 

Het verhaal van RESIDENT EVIL 6 speelt zich af in Noord-Amerika, de Chinese stad Lanshiang en het door oorlog verscheurde Oost-Europese Edonia. De rechterhand van de president van de Verenigde Staten, Derek Simmons, zal tevens zijn opwachting maken. Hij zet alles op alles om Leon S. Kennedy op te sporen en te berechten voor zijn betrokkenheid bij de dood van de president. En dan is er ook nog femme fatale, Ada Wong. Wat is haar rol? Heeft ze connecties met het mysterieuze Neo-Umbrella?

RESIDENT EVIL 6 bevat drie verschillende verhaallijnen, elk met zijn twee eigen hoofdrolspelers. Speel Solo of Co-op, zowel online als offline, vanuit verschillende perspectieven en met verschillende gameplay stijlen. 
Dankzij het innovatieve Crossover-systeem kunnen spelers een team vormen en samen genieten van de nagelbijtende spanning. Op verschillende momenten kunnen maximaal vier spelers tegelijk een online team vormen om bepaalde situaties op te lossen en vijanden te overwinnen.