Prototype vertelt het verhaal van Alex Mercer, een man die achtervolgd wordt door gebeurtenissen uit zijn verleden. In New York City vecht hij een geheime oorlog uit. Als een samenzwering verbonden met zijn afkomst de toekomst van de mensheid bedreigt, gaat het uiteindelijk van kwaad tot erg. Dankzij Mercer's speciale krachten kan hij de gedaantes van iedereen aannemen die zijn pad kruist, inclusief zijn of haar speciale krachten of vaardigheden.
