In Dead Rising 2 maakt de speler kennis met Chuck Greene. Chuck is een gewone jongen, met een voorliefde van motoren. Op een dag komt hij in Fortune City terecht, een gokstad die is gebaseerd op Las Vegas. In de stad doet hij mee in de tv-show "Terror is Reality" waarin het de bedoeling is om zoveel mogelijk zombies af te slachten. Zijn dochter is gebeten door een zombie en heeft een anti-drug nodig die via de tv-show te verdienen is. Er staan veel verschillende wapens tot zijn beschikking, die te vinden zijn in de omgeving. Denk daarbij aan een kassa om het hoofd van de zombie in te slaan, een roulettetafel, een honkbalknuppel, een machinegeweer, maar ook de exotischere wapens zoals een elandsgewei die Chuck op zijn hoofd kan zetten en een motor met kettingzagen aan het stuur. Ook kunnen er verschillende objecten aan elkaar verbonden worden om de meest brute eigengemaakte wapens te gebruiken. Hiermee kan Chuck los gaan op de maximaal 7.000 zombies die tegelijkertijd op het beeld kunnen verschijnen. Naast het feit dat een dode zombie veel bloed oplevert, krijgt Chuck er ook ervaringspunten voor. Door er hiervan genoeg te verzamelen en in levels te stijgen, kan Chuck meer wapens bij zich dragen en wordt zijn gezondheid steeds beter. Het is mogelijk om de singeplayer met zijn tweeí‚n online door te lopen in de co-op-modus. Ook is er een multiplayer aanwezig waarbij je samen met je vrienden in de zombiespellen van de televisieshow mee kan doen.